Die häufig auftretenden Titelfiguren Jay und Silent Bob von Autor und Regisseur Kevin Smith werden in dieser Komödie, die sich ausschließlich auf sie konzentriert, zur Ruhe gesetzt. Jay und Silent Bob, ein paar stoned Slacker aus New Jersey, werden als Vorlagen für zwei beliebte Comic-Helden verwendet. Als sie erfahren, dass ihre Alter Egos ohne ihre Zustimmung oder Entschädigung in einen Spielfilm umgewandelt werden sollen, machen sie sich auf den Weg nach Hollywood, um die Produktion zu sabotieren.
Unterwegs treffen sie unter anderem auf einen Affen, eine Nonne, die Besetzung von Scooby-Doo, eine Gruppe sexy Frauen im Stil von Charlie’s Angels, die sie bei einem Diamantenraub benutzen, und einen wilden Wildhüter. Außerdem begegnen sie einigen Stammfiguren aus dem Smith-Kanon, darunter Alyssa Jones, Brian O’Halloran als Dante Hicks, Jason Lee als Banky Edwards, Alanis Morissette als Gott sowie Ben Affleck und Matt Damon in doppelten Rollen als sie selbst und zwei andere vertraute Charaktere.
Jay und Silent Bob Strike Back co-stars zahlreiche andere bekannte Schauspieler in verschiedenen Rollen, darunter Shannen Doherty, Jason Biggs, James Van Der Beek, Shannon Elizabeth, Tracy Morgan, Judd Nelson, Chris Rock und George Carlin.
